In Naruto Shippuden taucht Itachi das erste Mal wieder auf, als er Kakashi Hatake, Sakura Haruno, Chiyo und Naruto Uzumaki aufhält, damit diese die Extraktion des Bijuus von Gaara nicht verhindern können. Der richtige Itachi verbarg sich jedoch weit weg vom Kampfgeschehen und benutze eine Technik, bei der er 30% seines Chakras an einen Anderen gab, und dieser dadurch die Gestalt und Fähigkeiten Itachis annahm.
Der „falsche Itachi“ benutze im Gen-Jutsu Narutos schlechtes Gewissen, dass er Sasuke nicht gerettet hatte, dadurch Kakashi enttäuscht, sowie das Versprechen gegenüber Sakura nicht gehalten hatte und dass die Möglichkeit bestehe, dass er auch nicht imstande sei, Gaara vielleicht nicht mehr retten zu können, gegen ihn. Naruto wurde aus dem Gen-Jutsu befreit und konnte mit Hilfe von Kakashi den falschen Itachi mit dem Oodama Rasengan besiegen.
“Nach diesem Kampf tauchte Itachi eine ganze Weile nicht mehr auf, bis er und Kisame das Jinchuuriki des Yonbi zum Akatsuki-Hauptquartier brachten, um das Bijuu aus ihm zu entfernen. Über den Kampf zwischen den Dreien wird weiter jedoch nichts berichtet. Kisame sagte lediglich, dass dieses Jinchuuriki viele Techniken benutzt habe, obwohl es so alt sei.
Itachi als Hauptziel
Nachdem Sasuke Orochimaru besiegt hatte, baut er sich eine kleine Elitegruppe namens Team Hebi auf, um Itachi zu jagen und zu töten. Konohagakure hat von Sasukes Plan erfahren und deshalb begonnen, eine Gruppe - bestehend aus Kakashi Hatake, Sakura Haruno, Sai, Yamato, Naruto Uzumaki, Shino Aburame, Kiba Inuzuka mit seinem Hund Akamaru und Hinata Hyuuga- loszuschicken, um Itachi zu finden (und zu töten). Damit würden sie auch Sasuke finden, den sie wieder zurück nach Konohagakure bringen wollen. Beide Gruppen haben Itachi als Hauptziel, um ihn zu töten, doch auch Akatsuki hat von diesem Plan Wind bekommen, und so hat Pain den Befehl herausgegeben, dass man verhindern muss, dass Sasuke Itachi zu nahe kommt, da dieser zu wichtig für Akatsuki sei. Nach einer Weile wurde Itachi in der Zwischenzeit von Naruto gefunden, dem er, nach einem Gespräch darüber, dass Naruto versuchen will, sowohl Konohagakure als auch Sasuke zu beschützen, etwas Kraft von sich schenkt und geht. Später findet Sasuke Itachi. Es kommt zum Kampf, wobei Itachi nach einem harten Kampf, kurz vor seinem Sieg über Sasuke, überraschend stirbt. Mardara teilt Sasuke später mit, dass Itachi von Anfang an vorhatte, durch Sasukes Hand zu sterben und dass er schon lange von einer schwerern Krankheit gezeichnet wurde.
Sasukes Sieg über ItachiIn dieser letzten Begegnung mit seinem jüngeren Bruder transferierte Itachi all seine Augentechniken auf Sasuke, sodass dieser nun auch im Besitz des Mangekyou Sharingan ist. Wie Tobi Sasuke später erklärt, war Itachi stets darauf bedacht, seinen jüngeren Bruder zu schützen; die Übertragung all seiner Dou-Jutsus auf Sasuke war ein Versuch, Madara von ihm fernzuhalten. Außerdem erklärt Madara, dass Itachi nur durch einen Auftrag von Konohagakure zur Zielscheibe von Sasuke wurde. Itachi sollte alle Uchihas töten, weil diese zu diesem Zeitpunkt eine Revolution planten und Konoha unterwerfen wollten. Madara teilt Sasuke mit, dass sein Bruder bei den ANBUs war, um den Uchiha-Clan davon zu unterrichten, was die Regierung Konohas plante. In Wirklichkeit war aber das Gegenteil der Fall und Itachi berichtete dem 3. Hokage alles über die Pläne des Uchiha-Clans. Madara erzählt, dass Itachi mit vier Jahren eine schreckliche Kampfszene des zweiten Ninjaweltkrieges miterleben musste und dass diese in ihm ein Trauma auslöste, das dafür sorgte, dass Itachi Krieg und Gewalt hasste und immer darauf bedacht war, Frieden zu stiften. Weshalb er sich entschloss, mit Tobi alias Madara den Uchiha-Clan auszurotten. Deshalb tat Itachi alles dafür, Sasuke glauben zu machen, dass der Uchiha Clan der Stolz Konohas war und dass das, was er getan hatte, aus reiner Bosheit geschehen sei. Er machte Sasukes Leben zu einer Suche nach Macht und Rache, um ihn stärker zu machen und ihn somit vor der Regierung Konohas zu beschützen. Mit diesen ganzen Tatsachen wird Sasuke innerhalb weniger Momente konfrontiert, was dazu führt, dass Sasuke langsam dem Wahnsínn verfällt und Mardara als Lügner verunglimpft. Daraufhin schleudert Madara Sasuke die Tatsache entgegen, dass Sasuke keine Chance gegen Itachi gehabt hätte, wenn dieser ihn wirklich hätte töten wollen. Desweiteren sagt Tobi, dass Itachi vor seinem Tod und selbst über seinen Tod hinaus immer nur versucht habe, seinen kleinen Bruder zu beschützen und ihm mehr Kraft zu verleihen. Itachi hatte auch vorgehabt, dass Sasuke vom Dorf akzepiert und als Held gefeiert wird sobald, Sasuke ihn besiegte.
Dass Sasuke all dies offenbart wurde, war allerdings rein gar nicht Itachis Absicht. Itachi war immer absolut loyal zu Konoha und wollte Frieden für sein Heimatland. Dass Sasuke nun wegen dieses Wissens einen tiefen Hass auf Konoha spürt, da Sasuke meint, Konoha hätte sein ganzes Leben ruiniert, war nicht Itachis Absicht.“Spoiler